创立二十载，首款产品终获批！上市将撼动巨头统治地位

发布时间：2025-04-05 06:24:31 来源：新闻观察网 作者：西窗

2024年12月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个真正的组织工程产品—Humacyte公司的SYMVESS组织工程血管（6毫米内径）上市，该产品第一个适应证用于下肢动脉外伤需急诊血运重建的成人患者，从而避免截肢，包括用于车祸、枪伤、爆炸伤和工业事故等多种类型的创伤。未来，这种组织工程血管可扩充更多适应证，包括慢性肾功能衰竭血液透析血管通路建立、颈动脉血管重建、下肢动脉粥样硬化以及冠状动脉搭桥术等。小口径（内径≤6mm）人工血管是最近国内医疗器械研发和创新的热点之一，虽然中国市场并不缺乏高分子材料人工血管，例如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)人工血管，但ePTFE小口径人工血管两大缺陷50年以来一直无法解决：一是因生物相容性差，管腔无法内皮化、易形成血栓，远期通畅率低；二是血管植入人体内后机体细胞无法长入，管壁无法重构，临床使用中特别是透析通路容易感染。这两大缺陷严重影响临床效果，尤其对于国内现状，ePTFE血管植入手术完成后一些患者还未出院就发生急性血栓堵塞，导致医生和患者对该类产品的畏惧和不信任，同时也大大增加医疗支出，而在美国医保虽能保证支付，但也成为严重的经济负担。组织工程人工血管优势在于：因具有独特的再生特性，植入体内血管管腔可快速内皮化、管壁再细胞化，从而极大提高远期通畅率，并可抵抗感染。其体内再生主要机制如下：组织工程人工血管是由种子细胞与可降解聚合物管状材料体外培养获得，植入体内3-6月后管腔完全内皮化，而内皮细胞是人体血管管腔防止血栓形成最重要的结构；同时，管壁周围的人自体间充质干细胞会迁移到管壁，在血管搏动流条件下自然分化成为血管平滑肌细胞，从而在人工血管植入体内6月左右再生成和自体动脉一样的新生动脉。这一产品的获批在组织工程与再生医学领域具有革命性意义，它是自20世纪80年代中期该技术概念被提出以来，首个成功商业化的产品。展望未来，组织工程技术的发展潜力巨大，预计将带来更多再生医学产品，如组织工程心脏瓣膜、组织工程角膜、组织工程软骨、组织工程气管等，在多个领域带来颠覆式变革。01三十年探索体外“长”血管组织工程人工血管发展关键里程碑组织工程人工血管研发从上世纪90年代开始。1995年Humacyte创始人、美国工程院院士、美国国家医学院院士、耶鲁大学医学院麻醉系、生物工程系教授Laura Niklason博士在哈佛大学和MIT进行博士后研究。Laura Niklason博士作为麻醉医生在医学院心外科ICU实习时了解到，心外科医生只能利用患者自体血管包括大隐静脉作为桥血管进行心脏搭桥手术。上世纪80、90年代美国每年有超过80万台心脏搭桥手术，外科医生需采用从患者大腿根部一直到踝关节内侧手术切口来获取大隐静脉进行搭桥。这种手术对患者来说极其痛苦，又带来多种术后并发症，临床上又缺乏可用的人工血管替代品，这一临床需求激发了Laura Niklason博士研发小口径人工血管的决心。全球多家知名人工血管企业如戈尔、巴德等，采用传统技术开发出内径3.5mm、4mm内径带抗凝涂层的ePTFE人工血管用于心脏搭桥，但始终无法突破材料学限制，导致人工桥血管血栓形成和堵塞，危及患者生命，美国心脏外科专业学会在上世纪80年代就禁止该类产品临床使用，小口径人工血管开发因此一直停滞不前。面对这一挑战，Laura Niklason博士决定采用经典组织工程技术在体外培养血管——让血管在实验室中“生长”出来。组织工程技术为人工血管的体外培养提供了革命性的新方法：通过将种子细胞接种于管状可降解生物材料上，在体外构建出形态和性能接近人体天然血管的组织工程血管。组织工程血管在植入人体后，一定时间内人自体细胞包括血管内皮细胞和血管平滑肌细胞重构组织工程血管，形成和自体动脉一样的新生动脉，极大提高血管通畅率及血管性能。组织工程人工血管的材质本质上是人体血管胶原蛋白为主的脱细胞基质产品。相比于高分子材料，因具有优异生物相容性，可极大提高血管远期通畅率，并能够抗血栓形成、抗感染、抗钙化、抗血管内膜增生。组织工程血管工艺流程图 图片来源：海迈医疗科技（苏州）有限公司02从科幻到现实，突破三大技术壁垒组织工程人工血管的商业化之路，是一段长达三十年的探索之旅。将实验室的创新成果转化为市场上的产品是一个充满挑战和突破的故事。理想的组织工程人工血管需满足多项关键技术指标和性能。首先，它必须具备出色的力学性能，以确保植入体内能够承受身体血流压力及变化。高分子材料在加工时可以比较容易展现出满足临床需求的力学性能，组织工程人工血管要达到这点颇具难度；其次，组织工程血管要有自我再生和修复能力，在植入体内后形成和自体动脉一样的新生血管；最后，生产成本也是一个不可忽视的因素。Cytograft公司经过20多年研发，开发出一款采用自体种子细胞无支架培养的组织工程血管并进行了10例临床试验，但生产一批血管耗时7-9月，每根生产成本1.5万美元，高昂的成本使得商业化不可能，公司于2015年停止运营。要实现这些理想性能，必须跨越多个技术壁垒。组织工程血管三个经典要素：可降解支架材料、种子细胞、生长因子和培养条件。每一个环节都面临着高难度的技术挑战。可降解支架材料需要精确控制其降解速度，以适应培养环境变化；种子细胞来源和质量同样关键，因为种子细胞传代次数有限，这对于持续的工业化量产提出了更高要求；最后，在短短两个月内模拟出血管发育生长全过程（好比胎儿体内发育），是一个对生长因子和培养条件精确度和控制要求极高的过程。业内人士指出：“Humacyte之所以能够成为全球第一个产品获批的企业，关键在于选择了正确的技术路线，并解决了量产技术难题。传统组织工程技术生产出带活细胞的血管，不能常温保存和运输，需要液氮低温保存运送到手术室，成本高昂，无法满足临床‘即需即用’要求，也因为保留活细胞而具有免疫原性，因此商业化挑战极大。Humacyte有效解决了这些量产难题，将带活细胞的血管脱细胞处理保留细胞外基质，无需液氮保存并可转运到手术室，将生产、储存、运输和使用成本控制在合理范围！”在国内，人工血管企业发展势头强劲，多家企业正积极投身于相关技术的研发之中。中国在人工血管的研发上采取了双线并行的策略：一方面，致力于开发聚合物人工血管，以实现对现有进口产品的国产化替代；另一方面，积极推进新一代组织工程血管的研发，以期在高端医疗领域取得突破。小口径人工血管的研发企业包括海迈医疗、领博生物、上海畅迪等。据调查海迈医疗是国内唯一一家对标Humacyte技术路线的企业，该公司专注于开发和生产小口径组织工程血管，2024年9月已启动临床试验。全球部分上市和在研小口径人工血管03商业化有四大场景组织工程血管获批预示着巨大的商业潜力。在医学领域，人工血管的应用场景广泛，包括但不限于：创伤手术中的血管替换、慢性肾衰血液透析血管通路建立、下肢动脉粥样硬化和冠脉搭桥手术，以及人工生物胰腺。这些场景中，存在大量未被满足的临床需求。组织工程人工血管首个获批适应证聚焦于下肢动脉外伤血管替换，这一领域在美国市场有望迅速增长。据统计，美国每年约有7.2万例外伤血管置换开放手术，这得益于美国成熟的创伤救治体系，美国已建成四级创伤治疗体系，覆盖超过580家创伤中心，这一市场前景广阔。美国商业保险大力支持创新医疗技术（New Technology Add-On Payment,NTAP），一旦有更优产品获得FDA批准，患者将优先获得商业医保支付的更优治疗。考虑到中国庞大的人口基数，外伤血管替换的需求同样巨大，市场潜力不容小觑。同时，全球地缘政治紧张，对小口径人工血管的战前储备或使用需求增加，因此亟待国产化替代。组织工程人工血管另一有着巨大临床需求的适应证是慢性肾透析动静脉血管通路。根据2024JAMA一项报道数据显示，全球有超过350万人正在接受维持性肾透析治疗，其中约90%选择血液透析，2021年美国54万注册患者接受维持性血液透析。我国全国血液透析病例信息登记系统（CNRDS）数据显示，2012年我国血液透析注册患者数量约20万，2023年已达到91.6万，其中最近几年每年新增患者数量超过16万例，凸显组织工程人工血管在这一领域的巨大临床需求。第三大应用场景是下肢动脉粥样硬化。在外周动脉疾病方面，根据弗若斯特沙利文的数据，我国外周动脉疾病患病人数将从2021年的0.52亿人增长至2030年的0.62亿人，复合年增长率约为2.1%；预计全球外周动脉疾病患病人数将从2021年的2.89亿人增长至2030年的3.72亿人，复合年增长率约为2.8%。目前仅0.2%患者接受了血运重建治疗，外周动脉介入手术逐年增加，但远期效果以及许多患者本身不适合介入治疗，组织工程人工血管有更高远期通畅率及更好的临床效果，未来使用人工血管开放手术数量也会稳步增加。第四大应用场景是冠脉搭桥手术。世界范围内没有商业化小口径血管用于心脏搭桥，Humacyte于2024年11日在美国第100次AHA年会公布3.5mm组织工程血管用于狒狒原位心脏搭桥模型的临床前数据，预计会很快启动人体注册临床试验。2023年中国心血管外科手术和体外循环数据白皮书公布我国冠脉搭桥年手术量超过7万台，平均每位患者需要2.5根桥血管，因此，组织工程人工血管在心脏搭桥手术中将有广泛的应用前景和巨大市场。Humacyte产品获得FDA批准上市后，股价应声而涨。但是随之而来也有分析师质疑组织工程人工血管商业化进程和市场规模。从卫生经济学角度来看，Humacyte公司SYMVESS人工血管不仅能显著提高临床效果，而且大幅减少传统ePTFE人工血管因血栓或感染导致的额外医疗支出。海迈医疗科技（苏州）有限公司创始人、董事长、CEO邱雪峰教授表示：“2020年Humacyte创始人Laura Niklason在Nature Reviews Nephrology发表一篇论文，从卫生经济学角度分析了组织工程人工血管的优势。虽然ePTFE人工血管每根售价在1000-4000美元，仅透析通路人工血管感染一项美国每年需要额外支出约40亿美元，而处理血管血栓形成、狭窄及其他并发症的医疗支出更远远高出这个数字；相比之下，Humacyte虽然每根定价2.5万美元，但临床使用过程中总医疗费用会降低很多，获得FDA批准前Humacyte就已获得由U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)颁发的ICD-10-PCS 4个医保编号。”04人工心脏瓣膜将是下一个突破点组织工程人工血管的创新不仅在于其对传统聚合物人工血管的替代，更在于其卓越的生物相容性和自我修复与再生能力，这为其在多种医疗场景中的应用开辟了新可能。业内人士指出：“在组织工程人工血管领域取得突破之后，组织工程下一个重大进展预计将出现在人工心脏瓣膜领域！”目前人工心脏瓣膜主要分为人工机械瓣和人工生物瓣。人工机械瓣瓣叶材料为热解碳，生物相容性差，尽管使用寿命可达50年以上，但需终身服用华法林抗凝治疗，而华法林抗凝需要经常监测，并发症多，严重时导致血栓或大出血，危及患者生命。人工生物瓣瓣叶材料则由无活性的牛心包或猪心脏瓣膜制成，生产工艺采用化学交联处理后易钙化而导致瓣膜衰败，使用寿命约10-15年。这两种人工心脏瓣膜在体内均缺乏自我再生和修复能力。与之相比，组织工程人工心脏瓣膜具有独特的自我修复和再生能力，能够实现瓣叶表面内皮化和瓣叶内部再细胞化，无需长久抗凝治疗，瓣叶在植入体内后再生成活组织，可显著延长瓣膜使用寿命，而且无需终身抗凝治疗。Humacyte研发管线中，另一个值得关注的方向是组织工程人工血管作为胰岛移植载体治疗I型糖尿病。科学家们一直在探索通过细胞疗法实现I型糖尿病的完全治愈，最近福泰制药（Vertex）针对I型糖尿病开发干细胞疗法VX-880已进入3期关键临床试验，但干细胞分化胰岛缺乏良好移植载体，Humacyte组织工程人工血管生物胰腺已完成狒狒灵长类大动物临床前研究。Humacyte人工胰腺产品示意Humacyte进一步与美国青少年糖尿病研究基金会(JDRF)合作，利用组织工程人工血管作为胰岛细胞移植“载体”，将血管植入动脉和静脉之间，体内再生成完整有功能的生物胰腺，有效调节患者血糖，无需长期注射胰岛素。历经三十年多年，组织工程技术从实验室到商业化，其间不乏曲折与弯路，“尽是泪水与拥抱”！未来，期待组织工程技术开启再生医学新篇章，引领组织工程人体组织和器官再生技术革命！Vacanti和Langer实验室部分成员合影（1995年）参考资料：Breuer CK. The development and translation of the tissue-engineered vascular graft. J Pediatr Surg. 2011 Jan;46(1):8-17. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2010.09.058. PMID: 21238633.*封面图片来源：神笔PRO如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。

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